Forskare hittar vägar genom blodhjärnbarriären
Blodhjärnbarriären har länge satt stopp för läkemedelsforskningen inom neurologiska sjukdomar. Men på sina håll börjar forskare nu hitta vägar in i hjärnan.
Någon som är på gång är Christer Betsholtz, professor i vaskulär biologi vid Karolinska Institutet, som har prisats för sin forskning på nybildning av blodkärl. Under 2010 upptäckte hans forskargrupp att en typ av knockout-möss levde med en ständigt öppen blodhjärnbarriär. Detta gjorde att ett helt nytt projekt utformades, med forskare från KI och Uppsala universitet. Efter att ha fått EU-finansiering på 22,5 miljoner kronor har projektet nu satt igång, med målet att se hur läkemedel kan transporteras genom blodhjärnbarriären på ett kontrollerat sätt.
– Hjärnan och nervcellerna kräver en stabil närmiljö och det är blodhjärnbarriärens uppgift att inte släppa igenom oönskade ämnen som transporteras i blodet. Om man skulle kunna få in läkemedel genom blodhjärnbarriären och in hjärnan har man en helt annan utgångspunkt då det gäller att behandla sjukdomar som Alzheimers, ALS och stroke, säger han.
Blodhjärnbarriären utgörs av blodkapillärer i hjärnan som har specifika egenskaper. Kontaktytan mellan endotelcellerna i blodkärlen är väldigt trånga och hindrar passiv passage av både stora och små molekyler. Endotelcellerna i andra blodkärl i kroppen släpper genom vätska och andra ämnen men endotelcellerna i blodhjärnbarriären är tätare sammanfogade och släpper genom ytterst lite vätska och vattenlösliga ämnen genom passivdiffusion. I stället innehåller blodhjärnbarriären ett stort antal specifika molekyltransportörer som pumpar in näringsämnen i hjärnan i rätt mängd och pumpar ut potentiellt skadliga substanser. I hjärnans blodkärl är också den vesikulära transporten av makromolekyler genom endotelceller avstängd.
I decennier har forskare försökt att hitta en väg genom blodhjärnbarriären för att behandla sjukdomar som uppstår i hjärnan. Flera läkemedelsbolag, som schweiziska Novartis och nu senast Astra Zeneca, har redan gett upp.
– Det går en trend i att lägga ner neurologiforskning inom läkemedelsindustrin som delvis beror på problemet med att få läkemedel genom blodhjärnbarriären. Det är svårt nog att hitta en substans som har bra effekt och få biverkningar men att substansen dessutom ska ha en profil som kan ta sig genom barriären till hjärnan försvårar arbetet ytterligare, säger Christer Betsholtz.
Knockout-mössen har en minskad funktion i en gen som styr bildningen av pericyter, en celltyp som kontaktar blodkärlens utsida och som spelar en viktig roll i blodhjärnbarriären. Mössen har bara 15-20 procent av den normala mängden pericyter, vilket har öppnat en väg genom blodhjärnbarriären genom en ännu okänd mekanism.
– Vi vet inte exakt hur den har öppnats men vi har sett att markörsubstanser tagit sig in till hjärnan och sedan upp i en närliggande nervcell.
Forskargruppens observationer pekar på att det är en vesikeltransportväg det handlar om, som i princip innebär att membranutskott på endotelcellens insida omsluter blodvätska och för den till endotelcellens utsida, det vill säga på andra sidan blodhjärnbarriären. Forskargruppen ska nu dels undersöka hur effektiv denna väg är på att släppa in kända läkemedelssubstanser och dels söka svaret på varför pericyternas frånvaro öppnar vesikeltransporten överhuvud taget.
Forskare vid amerikanska Genentech har utnyttjat trojanska hästar för att få in ett läkemedel i hjärnan. Under 2011 presenterade de nya prekliniska resultat där de lyckats få en aktiv läkemedelssubstans genom barriären. Forskarna modifierade en antikropp så den ena armen binder till transportglobulinet transferrin och den andra armen till enzymet beta-sekretas, som är ett mål för Alzheimerbehandling.
– Tricket var att hitta en tillräckligt stark bindning som kunde transportera in antikroppen men som samtidigt var så pass svag att antikroppen skulle släppa på andra sidan. Det verkar de ha lyckats bra med, säger Christer Betsholtz.
Så sent som i mars 2012 meddelade det svenska bolaget Neurovive att de med hjälp av holländska To-bbb hittat en väg genom blodhjärnbarriären som innebar att deras substans mot stroke gick in i preklinisk fas.
– Vi utnyttjar lipiddroppar laddade med vår substans. Genom att fästa receptorer på lipiddropparnas yta transporteras dropparna genom blodhjärnbarriären och läkemedlet kommer in till hjärnan, säger Eskil Elmér, forskningschef på Neurovive.
Om tekniken fungerar ihop med substansen återstår att se. Preparatet testas nu prekliniskt och resultat väntas senare i år.
Just nu händer det mycket inom forskningen om blodhjärnbarriären. Flera färska rapporter beskriver vilka signaler som hjärnan använder för att få blodkärlen att utveckla en barriär.
– Det är lovande och leder till förhoppningar om framtida genombrott i kunskapen om blodhjärnbarriärens uppbyggnad och reglering. Om dessa upptäckter kommer att ha praktisk nytta är för tidigt att säga, men kunskapsutvecklingen är mycket positiv, säger Christer Betsholtz.
